Bases da terapia com Células Tronco
"Células tronco como um novo produto farmacêutico"

Células Tronco
· Auto renovação;
· Diferenciação em
mais de uma
linhagem celular;
· Células funcionais
nos tecidos
derivados da
mesma linhagem.
(Adaptado de SCHWINDT e cols., 2005)

Células Tronco

Anderson et al Nat. Medicine 2001

Principais Aplicações Futuras da
Terapia com Células Tronco ????
· Doença de
Alzheimer
· Diabetes
· Cardiopatias
· Hepatopatias
· Distrofia Muscular
· Doença de
Parkinson

· Lesão da medula
Espinhal
· Acidente vascular
cerebral
· Medicina Regenerativa
em geral
· Transplante de Órgãos
sólidos

· Medula óssea coletada de camundongos transgênicos GFP+
· Seleção de precursores Lin-c-kit+
· Indução de infarto do miocárdio em fêmeas C57BL/6
· Precursores hematopoéticos injetados na área vizinha ao IAM

Orlic D et al Nature 2001

Pluripotency of mesenchymal stem cells
derived from adult bone marrow
Nature 418:41-49, 2002

Jiang Y, Jahagirdar BN, Reinhardt RL, Schwartz RE, Keene
CD, Ortiz-Gonzalez XR, Reyes M, Lenvik T, Lund T, Blackstad
M, Du J, Aldrich S, Lisberg A, Low WC, Largaespada DA,
Verfaillie CM.

Texas Heart Institute - Houston
Hospital Procardíaco do Rio de Janeiro
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Instituto do Milênio de Bioengenharia
Tecidual
Circulation, 2003;107:2294-2302

Células Tronco Adultas
Plasticidade ??? Fusão??? Citoquinas???

Clonagem Reprodutiva x Clonagem Terapêutica

Uso de Céls Tronco Embrionárias
Humanas em Pesquisa Básica

Célula Tronco Hematopoética

A Primeira Célula Tronco a ser utilizada
na regeneração de tecidos.......

Transplante de Medula Óssea

O que são Células Tronco
adultas?

Células Tronco
Adultas
Células Latentes existentes em
vários tecidos e que garantem sua
regeneração.

São mais raras e difíceis de cultivar
em alguns tecidos.

São facilmente obtidas da
Medula Óssea e do Sangue de
Cordão umbilical.

Células Tronco - Tipos
·

Embrionárias - ESC
­ Células derivadas da massa celular interna (ICM) do blastocisto;
­ podem ser expandidas em cultura na presença de substâncias que impeçam a
sua diferenciação;
­ mantém a sua potencialidade e a sua capacidade de auto-renovação;
­ Ex. Originam tecidos dos 3 folhetos embrionários: ectoderma, endoderma e
mesoderma.

·
·

iPS ­ células tronco pluripotentes induzidas
Fetais ­ FSC
­
­
­
­

·

Células que não se diferenciam espotaneamente;
Apresentam-se em abundância por todo o organismo em desenvolvimento;
Apresentam maior poder de auto-renovação.
Ex. Células do cordão umbilical.

Adultas ­ ASC
­ Células cujos processos de mobilização e diferenciação são rigorososamente
controlados;
­ potencial de diferenciação limitado;
­ normalmente são uni ou multipotentes .
­ Ex. Medula óssea: células tronco hematopoiéticas e mesenquimais.

Células Tronco Mesenquimais
­ Células tronco mesenquimais
· Inicialmente descritas como fonte de células osteoblásticas,
adipogênicas e condrogênicas;
· Elevada plasticidade
· MO ­ principal fonte
· Outras fontes:
­
­
­
­
­
­
­
­

Tecido adiposo
Cordão umbilical
Vilosidades coriônicas
Líquido amniótico
Sangue periférico
Fígado do feto
Pulmões
Dentes

(Prockop, 1997; Pittenger e cols., 1999; Bianco e Gehron Robey, 2000; Jori e cols.,
2005; Beyer Nardi e da Silva Meirelles, 2006; Sethe e cols., 2006.)

Diferenciação de
Células Tronco
Mesenquimais

(Giordano e cols, 2006)

Células Tronco Mesenquimais
· Aplicações Clínicas
­ pré-clínicos
·
·
·
·
·

Fraturas
Isquemia
Infarto do Miocárdio
Reconstituição de Cartilagens
Regeneração de discos vertebrais

­ Clínicos
· Reestruturação óssea ­ osteogênese imperfeita;
· Restauração da hematopoiese em pacientes submetidos a
quimioterapia e ou radioterapia mieloblativa.

(Giordano e cols, 2006)

Uso Potencial de Células Tronco
· Estudos Clínicos
­ Fase I:
· Estudo é realizado em pequenos grupos de pacientes com o
objetivo de avaliar a toxicidade do tratamento.

­ Fase II:
· O estudo é ampliado para uma amostra maior, porém menor que
100, com objetivo de avaliar sua eficácia e grau de segurança.

­ Fase III:
· O tratamento proposto agora é submetido a estudo randomizado
com uma amostra maior que a da fase II.

­ Fase IV:
· Estudo realizado com o objetivo de confirmar que os resultados
dos ensaios de fase III são aplicáveis na população doente.

(Sociedade Brasileira de Profissionais em Pesquisa Clínica)

Células Tronco: Estudos Clínicos
· Estudos de fase I
­ Maior número de trabalhos.
­ Maior diversidade celular.
· Células tronco embrionárias e adultas.

­ Todas as áreas e especialidades.

· Estudos de fase II
­ Estudos limitados
· Menor número de trabalhos
­ Células tronco adultas

· Especialidades
­
­
­
­
­
­

Doenças Cardíacas
Diabetes
Doenças Onco-hematológicas
Doenças Autoimunes
Reconstituição Óssea
Doenças Músculo-esqueléticas

Células Tronco: Estudos Clínicos
· Estudos de fase III
­ Estudos restritos à algumas especialidades
· Hematologia
· Cardiologia
· Hepatologia

Investimento em Saúde
Ministério da Saúde + Parcerias
2004/2010

R$ 93 milhões§

> 2500 Projetos

Demais Fap´s

§ ~30% parceiros e 70% MS (Decit e Deciis)

Pesquisa com Células Tronco no Brasil
· De acordo com o Diretório de Grupos
Brasileiros de pesquisa (CNPq ­ Conselho
Nacional de Pesquisa), em 2008, o Brasil tinha
91 grupos de pesquisa com pelo menos um
projeto de trabalho em células tronco.
· Nestes projetos, estavam trabalhando 289
pesquisadores com doutorado.

Aspectos Legais
No Brasil, até este momento, não existe regulação em nível de

Lei no que concerne à pesquisa com células tronco, exceto para
o uso de células derivadas de embriões humanos.
Desde 2005,a pesquisa com células tronco embrionárias foi
regulamentada pela Lei nº 11 105, conhecida como a " Lei de
Biossegurança".
Decreto nº 5 591, de 22 de Novembro de 2005, definiu e
permitiu o uso de "embriões não viáveis"
Isto significa que a Lei Brasileira autoriza pesquisa, em
embriões que não serão usados para fins reprodutivos após
procedimentos diagnósticos.
* Existem leis federais sobre transplantes (n. 9434 4/2/1997) e direitos maternos no uso de células de cordão umbilical (n. 11633 27/12/2007)

Aspectos Legais
Lei de Biossegurança 11.105/05

Uso de Células Tronco de Embriões
com o propósito de Pesquisa e Terapeutica
9 obtidas de embriões humanos produzidos por fertilização in
vitro fertilization;
9Com a autorização dos pais;
9 somente embriões não viáveis escolhidos daqueles
congelados há 3 anos ou mais antes da data da publicação da
Lei;
9 sem permissão para transações comerciais (nenhum
pagamento pelo embrião).

Aspectos regulatórios - Éticos
·A Regulação da Ética em pesquisa no Brasil é realizada por uma estrutura
autônoma sob o Conselho Nacional de Saúde (CNS). Foi criada em 1996.
·CNS é o nível superior do controle social do SUS.
·Avaliação Ética dos protocolos é feita por uma rede de ~500 comissões
avaliadoras locais (CEP's) e em algumas circunstâncias, incluindo todos os
protocolos clínicos envolvendo terapias com células tronco, a decisão final é
tomada por uma comissão central (CONEP).
·As comissões de avaliação locais estão localizadas em hospitais, clínicas,
universidades e outras estruturas de saúde.
·CONEP tem 30 membros (4 anos de mandato), escolhidos pelo CNS após
consulta à rede de CEPs. Os membros da CONEP e CEPs são pesquisadores e
representantes de diversos segmentos da sociedade civil.
·Atualmente, existe uma proposta de descentralizar a CONEP em 5 sub-comissões
com o objetivo de agilizar os processos de avaliação.

Aspectos Éticos

Divulgação pela Mídia
"Sensasionalismo que gera
angústia"

Desafios
Treatments
For over 30 years stem cells have been used to treat patients with conditions such as
leukemia and lymphoma.
Stem cells are used in the treatment of a wide range of conditions today with positive
and encouraging results.
The following diseases have been treated by various stem cell practitioners with
generally positive results:
· ALS
· Alzheimer's
· Anti-ageing
· Autism
· Brain Damage
· Cancer
· Cardiac Disease
· Cerebellar Ataxia
· Cerebral Palsy

· COPD
· Crohn's Disease
· Diabetes
· Diabetes Type II
· Eye Diseases
· Heart Disease
· Kidney Disease
· Liver Disease
· Lupus

· Macular Degeneration
· Multiple Sclerosis
· Muscular Dystrophy
· Parkinson's Disease
· Primary Lateral
Sclerosis
· Rheumatoid Arthritis
· Scleroderma
· Spinal Cord Injures

· Stroke
· Inflammatory Bowel
Disease
· Transverse Myelitis

Internet

Aspectos Regulatórios - Sanitários
·Realizado pelo Ministério da Saúde e pela Agência Nacional de
Vigilância Sanitária (ANVISA).
·Regulação Técnica para os "Banco de Células e Tecidos
Germinativos" (BCTG) e também envio de informações sobre a
produção de embriões humanos que serão utilizados. Foi
estabelecido o Sistema Nacional para controle da Produção de
Embriões (SisEmbrio).

·O Registro comercial ( futuro ) está em estudo.
·Ministério da Saúde ­ possui Regulamento técnico para
Biorrepositórios e Biobancos de Material biologico Humano para
pesquisa.

Aspectos Regulatórios - Ciência
·A avaliação científica dos projetos de pesquisa e
protocolos consiste exclusivamente nos
procedimentos tradicionais de revisão.
·Chamadas Públicas para projetos são a forma usual
para suportar e estimular a pesquisa em terapia
celular.

Apoio à Pesquisa
Ministério da
Ministério
Ciência e
da Saúde
Tecnologia

Ministério
da Educação

Chamadas
Públicas de Projetos

Ministério do
Desenvolvimento

Agências
Estaduais
de Apoio (26)

Operações
Diretas

Universidades, Institutos de Pesquisa, Empresas Públicas e Privadas

Chamadas Públicas para pesquisas
com célulastronco
1. Edital de Terapia Celular (2005)
2. Estudo Multicêntrico Randomizado de Terapia
Celular em Cardiopatias (EMRTCC) (2005)
3. Centros de Tecnologia Celular (2008)
4. Edital de Terapia Celular (2008)
5. Centro Coordenador da RNTC (2010)

Edital de Terapia Celular (2005)
Edital CTSaúde/MS/SCTIE/DECIT/MCT/CNPq
OBJETIVO: apoiar a formação e o fortalecimento de grupos de
pesquisa que visem o desenvolvimento de procedimentos
terapêuticos inovadores em terapia celular com os diversos tipos
de célulastronco;
· Pesquisa básica, préclínica e clínica;
· 45 projetos aprovados;
· Investimento: R$ 10 milhões

Edital de Terapia Celular (2005)
Distribuição dos projetos em relação ao tipo de
pesquisa:

24%
47%

Basic
PreClinical
Clinical

29%

Chama Pública de Projetos (2008)
Projetos de acordo com o tipo celular
5; 8%

9; 14%
4; 6%

22; 33%

26; 39%

iPSC

Mesenchymal

Organ-specific

Hematopoietic

Embryonic

Alguns resultados...
Desenvolvimento da primeira linhagem de células
tronco embrionárias brasileiras, obtida pelo grupo da
Dra. Lygia Pereira da USP

Célulastronco embrionárias

Alguns resultados...
Obtenção da primeira linhagem de célulastronco
pluripotentes induzidas (iPS)
pela equipe do Dr. Stevens Rehen da UFRJ e
Dr. Martin Bonamino (INCA).

Colônia de iPS humana.
(Fonte: LANCE UFRJ)

Resultados Relevantes

Couri, CE et. al

Voltarelli, JC et. al

Dr. Julio Voltarelli

EMRTCC (2005)
Estudo Multicêntrico Randomizado de Terapia Celular em
Cardiopatias EMRTCC
OBJETIVO: avaliar a segurança e a eficácia do implante autólogo de
célulastronco de medula óssea em 1200 pacientes (previsão
inicial) brasileiros com as seguintes cardiopatias:
Infarto agudo do miocárdio
Doença isquêmica crônica do coração
Cardiomiopatia dilatada
Cardiopatia chagásica
· estudo clínico, randomizado, que utiliza o modelo de estudo
duplocego
· Investimento: R$ 13,5 milhões

EMRTCC organização
PróCardíaco
Hospital

Chagas

IAM
IAM

Sta Isabel Hospital
Fiocruz/BA

INC

Incor/SP

ICC

Dilatada

INC

Rede Nacional de Terapia Celular
Mecanismo de Constituição

Chamada Pública de Projetos de
Pesquisa (Decit/MS ­ CNPq/MCT)

Chamada Pública para apoio aos
Centros de Tecnologia Celular
(Decit/MS ­ FINEP/MCT BNDES)

Grupos de
pesquisa

CTCs

Rede Nacional de Terapia Celular
Centro Coordenador
Comitê Gestor

Rede Nacional de Terapia Celular

Edital de Terapia Celular

Centros de
Tecnologia Celular

R$ 11,5 milhões

R$ 23,3 milhões
52 projetos

8 projetos

www.rntc.org.br

Edital de Terapia Celular(2008)
OBJETIVO: gerar conhecimento científico e
competência tecnológica no campo de terapia
celular, contribuindo decisivamente para
transferência de conhecimento e das tecnologias
geradas para assistência à saúde.
52 grupos selecionados

Edital de Terapia Celular(2008)
Distribuição dos projetos em relação ao
tipo de pesquisa:

5; 10%

17; 33%

30; 57%

Basic

Preclinical

Clinical

Edital de Terapia Celular(2008)
5 pesquisas clínicas:
9Cardiopatia
9Diabetes
9Angio & vasculogênese
9Doença renal
9Doença do sistema nervoso central

Edital de Terapia Celular(2008)
Distribuição dos projetos em relação à origem
das células:
6; 12%
4; 8%
Human cells
Animal cells
Human/animal cells
42; 80%

Edital de Terapia Celular(2008)
Tipo de célula

Projetos

iPS

5

Mesenquimal

22

Orgãoespecífico

26

Hematopoiética

4

Embrionária

9

Chamada Pública de
Centros de Tecnologia Celular
OBJETIVO: selecionar propostas para criação de Centros de
Tecnologia Celular (CTC).

PRINCIPAIS FUNÇÕES DOS CTCs:
· produzir e disponibilizar para os membros da Rede

diferentes tipos célulastronco humanas em condições
GMP;
· treinar e qualificar profissionais desta área.

Centros de Tecnologia Celular
CTC produzirá os seguintes tipos de célulastronco humanas:

·

Embrionária (ESC)

·

pluripotente induzida (iPS)

·

hematopoiética (HSC)

·

mesenquimal (MSC)

·

cardíaca

·

neural

Resultados esperados
· avanço no conhecimento sobre os princípios básicos da terapia
celular;
· aperfeiçoamento do conhecimento dos sistemas biológicos e
da prevenção, diagnóstico e tratamento das doenças;
· otimizar e maximizar o uso da capacidade instalada;
· expansão da competência humana em áreas específicas
através do treinamento de recursos humanos;
· disponibilização de produtos derivados de célulastronco.

Rede Nacional de Terapia Celular
A Rede também como objetivo estabelecer colaboração
com o setor privado nas seguintes áreas:

· acordos de transferência de tecnologia
· treinamento de pessoal
· estudos clínicos

Source: McMahon, Thorsteinsdóttir, Singer, Daar ­ Cultivating Regenerative Medicine Innovation in China
Regenerative Medicine, (2010)5(1), 35-44.

Stem Cell Therapy Market, US, 2005-2016: do you believe this?

Comunidade Europeia (EC)
Regulamentação
· Donation, procurement and testing is based on tissue
directive 2004/23/EC
· Advanced Therappy Medical Products (ATMP) are
­ substantially manipulated tissues and cells or
­ tissue or cells combined with medical devices

· ATMP (EC) No. 1394/2007 defines
­ tissue engineered products (TEP) and the
­ central marketing authorisation (MA) of tissue and cells
products

29 Jun 2010

Directive 2009/120/EC
· definition
· detailed scientific and technical requirements
­
­
­
­
­

gene therapy medicinal products (GTP)
somatic cell therapy medicinal products (STP)
tissue engineered products
advanced therapy medicinal product containing devices
combined advanced therapy medicinal products.

· regulates
­ contents of module 3, 4 and 5 of CTD
CTD

29 Jun 2010

Common Technical Document

54

· 2004/23/EC
· not
substantially
manipulated

stem cells
pancreatic islets cells
amniotic membrane
are covered under
· ATMP Reg No 1394/2007
· substantially manipulated
­ expanded or
­ genetically modified or
­ altered physiological, pharmacological,
metabolic function
­ different function in recipient than donor

29 Jun 2010

55

Terapias Celulares : Principais
aplicações (2010 ......
)
·
·
·
·
·
·
·
·
·

Células Hematopoéticas: enfermidades da Medula óssea
Tratamento de Câncer
Tratamento de Doenças do Sistema Imune
Substituição de Pele e mucosas
Implantes Ortopédicos: Cartilagens e óssos
Regeneração do tecido Cardíaco e Vascular
Regeneração do Sistema Nervoso
Substituição de orgãos como: Fígado e Pâncreas
Substituição da Córnea e regeneração de outras estruturas
oculares
· Outras

O FUTURO
· Medicina Regenerativa
­
­
­
­

Que células possuem este potencial ?
Qual é a melhor fonte de obtenção?
Como administrá-las ?
Como conservar estas células adequadamente?

· Manipulação Genética ?
­ Indicações
­ Como administrar o tratamento?
­ Efeitos adversos/ Segurança

· Aspectos Éticos
· Novas indicações
­ Pesquisa básica e clínica aplicada