BIOMATERIAIS UTILIZADOS EM
BIOENGENHARIA ORTOPÉDICA

Biomaterials applied in orthopedic bioengineering
L e onardo R odrig ue s de A ndrade 1


D ive rsos tipos de biom ate riais, se jam de orig e m bioló g ic a ou sinté tic a, vê m se ndo utiliz ados na prá tic a da
bioe ng e nh aria te c idual c om finalidade s de re g e ne raç ã o ou form aç ã o de novos te c idos. A bioe ng e nh aria
te c idual c om pila c onh e c im e ntos de g rande s á re as da c iê nc ia c om o a biolog ia e a e ng e nh aria, q ue sã o
aplic ados atualm e nte na m e dic ina re paradora. O s biom ate riais e sc olh idos para tal prá tic a de ve m e stim ular
a ade sã o, dife re nc iaç ã o e prolife raç ã o c e lular, e ainda prom ove r a produç ã o de m olé c ulas e spe c ífic as do
te c ido e m q ue stã o. A s c é lulas usadas na te rapia pode m se r as m e se nq uim ais de m e dula ó sse a ou as adultas
e spe c ífic as do pró prio pac ie nte , e atualm e nte tam bé m , as c é lulas-tronc o e m brioná rias, c om c apac idade de
dife re nc iaç ã o e m m ú ltiplas linh ag e ns . O s biom ate riais do tipo alg inato, poli-h idrox i-alc anoatos e os
á c idos poli-L -lá c tic o e g lic ó lic o e stã o se ndo e studados para futura utiliz aç ã o e m bioe ng e nh aria ortopé dic a
e serãodisc
utidos
ne ste trabalh o.
: Bioe ng e nh aria te c idual; Biom ate riais; C artilag e m ; T e ndã o.


M any ty pe s of biom ate riais, from biolog ic al or sy nth e tic orig in, h ave be e n use d in th e prac tic e of tissue
bioe ng ine e ring , look ing for re g e ne ration or form ation of ne w tissue s. T issue bioe ng ine e ring joins
ac k now le dg e s of im portant sc ie nc e are as suc h as biolog y and e ng ine e ring , w h ic h are ac tually applie d in
re g e ne rative m e dic ine . T h e c h ose n biom ate rials for th at prac tic e sh ould stim ulate th e c e ll adh e sion,
diffe re ntiation and prolife ration, and m ore th e produc tion of tissue spe c ific m ole c ule s. T h e c e lls use d in
th e rapy c an be th e bone m arrow m e se nc h y m al c e lls or spe c ific adult c e lls from th e ow n patie nt, and also,
th e e m bry onic ste m -c e lls, th at h ave th e c apac ity to diffe re ntiate in m ultiple line ag e s . Biom ate rials
suc h as alg inate s, poly -h y drox y -alk anoate s and poly -L -lac tic and g ly c olic ac ids are be e n studie d for th e
furth
in orth ope dic tissue bioe ng ine e ring and w ill be disc usse d in th is pape r.
e ruse
T issue bioe ng ine e ring ; Biom ate rials; C artilag e ; T e ndon.

1

P rof. D r. U nive rsidade F e de ral do R io de Jane iro, Instituto de C iê nc ias Biom é dic as, D e partam e nto de H istolog ia e Em briolog ia.
L ab. de Biom ine raliz aç ã o, F 2-27, D e pto. de H istolog ia e Em briolog ia, IC B, C C S , U F R J
Ilh a do F undã o 219 4 1-5 9 0 - R io de Jane iro, R J ­ Brasil. E-m ail: andrade @ h isto.ufrj.br

Estud. Biol., v. 28, n.63, p. 17-23, abr./jun. 2006




qsrt
s
A bioengenharia tecidual se transformou
numa das áreas da biomedicina com maior desenvolvimento científico buscando métodos alternativos para o tratamento de tecidos danificados. A
bioengenharia compila conhecimentos de diferentes áreas como a morfologia (biologia celular,
histologia e anatomia), medicina (patologia, cirurgia, fisiologia) e engenharia (metalurgia, polímeros,
química). As estratégias de tratamentos baseados
na introdução de materiais biocompatíveis com
células possuem um grande potencial na prática
da medicina reparadora para tratamento de doenças como enfarte do miocárdio, diabetes,
osteoartrites, queimaduras de pele, lesõ es ósseas
de grande magnitude, dentre outras (1, 2). De
maneira geral, o tratamento está condicionado à
introdução de células indiferenciadas com potencial para diferenciação em células do tecido em
questão, ou células adultas diferenciadas, de maneira que as funçõ es normais teciduais possam ser
restabelecidas (3). Para a implantação destas células, geralmente utiliza-se de uma infusão direta na
área lesionada ou por via intravenosa; ou ainda
por meio de arcabouços ou matrizes de biomateriais
(4). As células preferenciais utilizadas nesses tratamentos são as células-tronco que possuem potencial de diferenciação no fenótipo tecidual em questão quando devidamente estimuladas. Estas células podem ser removidas do paciente, proliferadas
e diferenciadas em laboratório, e reimplantadas no
paciente (3). Trabalhos pioneiros de Friedenstein
e Petrakova em 1966 (5) identificaram células-tronco multipotentes residentes no estroma de medula
óssea de ratos. Apesar de estas células estarem em
pequeno número na medula, entre 0,001 ­ 0,01 %
do total de células nucleadas (6), podem ser expandidas em condiçõ es controladas de cultura até
densidade ideal de uso terapêutico. Pesquisas posteriores mostraram a capacidade ou plasticidade
destas células em se diferenciarem em linhagens
mesenquimais como, por exemplo, osteoblastos,
adipócitos, condroblastos, neurô nios e miócitos
cardíacos em condiçõ es específicas (7).
Como alternativa ao uso de células de medula óssea, recentemente, as células mesenquimais obtidas
de tecido adiposo abdominal, q
(ASC) têm sido utilizadas pelo nosso



grupo como células progenitoras de outras células
mesenquimais, como osteoblastos e condrócitos.

s
De maneira geral, os biomateriais são diferentes tipos de dispositivos que visam à substituição ou reparação de um tecido lesado. V ários
destes se encontram em testes em diferentes estágios, enquanto outros estão liberados para uso clínico, por exemplo, os implantes e próteses ortopédicos e materiais à base de hidroxiapatita sintética. Estes biomateriais podem ter uma origem biológica ou sintética. Os materiais de origem biológica são isolados de diferentes organismos, como
bactérias, algas, corais, invertebrados, plantas,
mamíferos, etc. Exemplos de biomateriais biológicos: alginato, colágenos, ácido hialurô nico,
quitosana, agar, polihidroxialcanoatos, dentre outros. Os sintéticos são originados principalmente
de produtos do refino do petróleo ou de misturas
de diferentes compostos químicos. Como exemplos podem ser citados: ácidos poli-láctico e poliglicólico, fosfatos de cálcio, carbonatos de cálcio,
caprolactona, dentre outros (1, 4). A escolha do
biomaterial ideal é de fundamental importâ ncia para
o sucesso do tratamento. Fatores como a composição química, biocompatibilidade, produtos e tempo de degradação no organismo, propriedades
mecâ nicas e elásticas, forma de apresentação (gel,
membrana ou arcabouço) devem ser previamente
estudados para escolha do biomaterial mais adequado para cada tipo de tecido. Os biomateriais
devem ser mais do que biocompatíveis, devem
idealmente induzir uma resposta celular adequada, devendo estimular a adesão, diferenciação e
proliferação celular, bem como a produção de
moléculas específicas do tecido em questão.

rtq
O tecido conjuntivo cartilaginoso desempenha função de suporte mecâ nico para outros
tecidos e reveste as superfícies articulares, absorvendo choques e facilitando o deslizamento entre
ossos longos. A cartilagem possui poucas células
(condroblastos e condrócitos) e abundante matriz
extracelular. Diferencia-se em três tipos: hialina,
elástica e fibrosa. A cartilagem hialina é a mais

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Ï Ð ÑÒÓ
encontrada no corpo e forma o primeiro esqueleto do embrião, sendo posteriormente substituído
por tecido ósseo por meio da ossificação
endocondral. A matriz extracelular da cartilagem
hialina possui moléculas específicas como colágeno
tipo II (90%), VI, IX , X , X I, agrecanas (condroitin
4-sulfato + queratan sulfato + proteína ligadora de
proteoglicana + cerne de ácido hialurônico),
fibronectina, tenascina, ancorina CII, condronectina,
biglicana, decorina e fibromodulina.
Dores nas articulações são as maiores
causas de inatividade de pessoas de meia idade,
estas originadas a partir da degeneração crescente
das cartilagens articulares devido ao desgaste natural, ou até em função de traumas com perda de
cartilagem. Durante décadas, cientistas e cirurgiões tentam reparar ou induzir a regeneração de
cartilagens lesionadas, obtendo pouco sucesso diante das complexas características mecânicas e
funcionais. O uso de métodos de bioengenharia
pode ser um caminho apropriado para a geração
de peças de cartilagens para tratamentos
de defeitos teciduais, tanto para uso veterinário
como humanos no futuro próximo. A reparação
natural de defeitos em cartilagens hialinas não é
satisfatória, já que o tecido possui uma taxa de
regeneração baixa. É sabido que se a lesão estiver
limitada à camada cartilaginosa (lesão condral), esta
pode se regenerar espontaneamente. Entretanto,
se o defeito atinge camadas mais internas, penetrando pelo tecido ósseo (lesão osteocondral), a
regeneração se torna limitada pelo envolvimento
de células progenitoras da medula e da
vascularização que induzem à formação de cartilagem fibrosa em vez da hialina, o que é indesejado
(8). Uma das técnicas atuais em experimentação
inclui a implantação de matrizes biocompatíveis
acelulares, ou contendo células. Estas incluem
condrócitos autólogos, ou diferenciados a partir
de células-tronco mesenquimais da medula óssea
ou do pericôndrio (9). A grande limitação do uso
de implantes celularizados autólogos é o pequeno
número de locais disponíveis para retirada de
condrócitos que propiciem as mesmas características mecânicas das articulações. O uso de células
mesenquimais de medula óssea e de tecido adiposo
abre uma nova opção terapêutica, não só para reparação de defeitos em cartilagens articulares, mas
em cartilagens tipo hialina encontrada em outras
regiões do corpo como fossas nasais e traquéia. A
utilização de biomateriais como os alginatos e os

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PHAs na forma de arcabouços tridimensionais auxiliam na manutenção das formas circulares típicas dos condrócitos, que assim expressam os compostos típicos da matriz extracelular de cartilagem
hialina, propiciando sua utilização na reparação
de lesões.


São polissacarídeos formados por seqü ências repetitivas de unidades de monossacarídeos
do tipo ácido gulurônico e manurônico, extraídos
exclusivamente de algas pardas e algumas bactérias (10). Os alginatos têm sido utilizados para diferentes propósitos biotecnológicos e de
bioengenharia tecidual. Diversas aplicações dos
alginatos podem ser destacadas: complexação de
cátions metálicos tóxicos em solução, meio de cultura bacteriano, espessante para indústrias alimentícias, matéria-prima para produção de
microcápsulas carreadoras de fármacos, compostos nutricionais e aromáticos, utilização como matéria-prima para arcabouços artificiais para cultura
de células a serem transplantadas ou inseridas em
tecidos defeituosos (1, 11).
Os alginatos são utilizados na produção
de microcápsulas carreadoras de fármacos que
necessitam de liberação fisiológica controlada,
como enzimas e proteínas (4). O uso do
encapsulamento de células em géis de alginato,
embora em estágio inicial de desenvolvimento no
Brasil, tem enorme potencial em processos de
bioengenharia tecidual. Pesquisas recentes do nosso grupo ainda em andamento têm sido realizadas
para desenvolver substitutos biológicos baseados
na associação de matrizes poliméricas com células
isoladas do próprio paciente, como alternativa para
tratamentos ortopédicos convencionais, principalmente em defeitos em cartilagem hialina que recobre as articulações. Os géis de alginato podem
facilitar a distribuição uniforme de células, como
condrócitos, difusão de nutrientes e gases, bem
como o crescimento e divisão celular, além de prevenir a flutuação ou formação de monocamada
das células em cultura. Estudos demonstraram que
os alginatos induzem a produção de componentes
da matriz extracelular cartilagino-específicos e estimulam a condrogênese de células precursoras
embrionárias; e também a re-diferenciação de
condrócitos transdiferenciados que foram previa-



øùúûüýþúÿúþý ù þùûþýüþù
mente cultivados em monocamada (12,13). As principais características que permitem a utilização dos
alginatos são os de serem biodegradáveis e
biocompatíveis, formarem géis bioadesivos e estáveis com cátions divalentes não tóxicos como Ca+2,
Sr+2 e Ba+2; possuírem cargas para induzir a adesão
de células em cultura, e favorecerem a combinação com outros polímeros (11). Trabalhos realizados pelo nosso grupo mostraram que condrócitos
humanos encapsulados em esfera formada por
alginato de cálcio mantiveram suas formas circulares e produziram grande quantidade de moléculas
de matriz, observadas por microscopia eletrônica.

ÖØ×ÙÚÛÝÜÚÞß×àáÚÛÝâÙãâä×sâå×sæèçÖØéêæë
São polímeros poliésteres termoplásticos,
biodegradáveis e biocompatíveis, que são sintetizados e acumulados em grânulos por uma grande
variedade de microrganismos como reserva de
energia e de carbono (14,15). Dependendo das
condições de crescimento, da espécie de bactéria
e da fonte de carbono, diferentes tipos de moléculas podem ser produzidos. Além disso, a quantidade e qualidade são alteradas dependendo do tipo
de extração, o que também influencia na sua aplicação. O membro mais comum do grupo dos PHAs,
o poli-3-hidroxi-butirato (P3HB) foi identificado na
década de 1920 por LEMOIG N E como substância
de reserva em microrganismos (16). Mas só recentemente a importância e a distribuição desses
biopolímeros vêm se esclarecendo. REUSCH (17)
mostrou que o P3HB não é exclusivo de
procariotos, ocorrendo também nas membranas
celulares de vários animais e plantas (16).
Os PHAs já são produzidos em escala
comercial por algumas companhias que fazem plásticos biodegradáveis. O copolímero formado por
poli-3-hidroxi-butirato e poli-3-hidroxi-valerato
(P3HB-3HV) pode ser termoplasticamente moldado e processado em folhas, fibras e
tridimensionalmente. Algumas de suas aplicações
comerciais são: matéria-prima de frascos e embalagens não poluentes, cápsulas para liberação gradual de pesticidas e herbicidas na agricultura, e
mais recentemente na medicina veterinária e humana, devido à sua biocompatibilidade (18). Os
poliésteres bacterianos mais estudados para uso
em terapias celulares são P3HB (ou simplesmente
PHB) e o poli-hidroxi-valerato (PHV), que possu-

ÔÕ

em a estrutura química representada abaixo. O tipo
de polímero e/ou a combinação entre eles influenciam nas características químicas e mecânicas
do material. O homopolímero de PHB é cristalino,
rígido e relativamente hidrofóbico, e como conseqüência, possui tempo de degradação ìíîìîï na
ordem de alguns anos. Em contraste, o copolímero
PHB (70%) - PHV (30%) ou PHBV é mais flexível e
degrada mais rapidamente (16). Assim, manipulando as proporções e os polímeros utilizados,
pode-se adequar o material ao tipo celular e ao
tecido que se pretende tratar. Testes ìíîìðñï têm
mostrado que o PHB é compatível com vários tipos celulares, incluindo as epiteliais, osteoblásticas
e condroblásticas (19). Estes PHAs não possuem
toxicidade para o hospedeiro porque os produtos
de degradação são componentes encontrados naturalmente no sangue (17), por isso vêm sendo
testados como pele artificial, material de sutura
cirúrgica, arcabouço em bioengenharia cardíaca e
arterial como válvulas, implantes celularizados,
ò ðóíð ò e ôõðö÷ó ò , reparo de nervos periféricos, placas e pinos ortopédicos, barreira oclusiva em extrações dentárias, em cápsulas para microdispersão
controlada de fármacos (20, 21, 22, 23) e mais recentemente como arcabouço para cultura de células, como fibroblastos, para implantes teciduais (20).
Para estimular uma resposta celular adequada na
presença de PHAs, pode-se modificar quimicamente as características da superfície do polímero tornando este mais hidrofílico, e em seguida adicionando-se biomoléculas envolvidas na adesão celular ou proliferação como fibronectina, colágeno,
laminina, insulina, peptídeo RG D e fatores de crescimento (20). Essas modificações químicas podem
alterar a carga elétrica, hidrofilicidade/
hidrofobicidade ou inserir um grupo funcional do
biomaterial (24). Alguns trabalhos mostraram a
expressão de proteínas específicas de matriz
extracelular de condrócitos cultivados sobre
copolímeros de PHB-PHBHHx (poli-hidroxibutirato-co-poli-hidroxi-hexanoato) e a manutenção fenotípica de condrócitos proliferados em
arcabouços 3-D do mesmo copolímero (19). Estes
polímeros podem ser moldados como película ou
arcabouço 3-D com diferentes poros internos e
serem utilizados com material de suporte para cultura de células. Este pode ser uma forma de manter o fenótipo condrocítico por alguns dias, a partir de células isoladas do próprio paciente, e depois serem reintroduzidas na lesão articular, espe-

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rando-se que o biomaterial se degrade após 12-18
meses e seja substituído por matriz cartilaginosa.


Tendão é definido como um tecido conjuntivo denso modelado, organizado em fibras
paralelas de colágeno, que de maneira geral liga
um músculo ao osso, formando uma unidade
musculotendínea cuja função primária é transmitir
cargas de tensão geradas pela contração das células musculares para os ossos gerando os movimentos (25,26). Macroscopicamente, os tendões
podem ter diferentes morfologias variando de
filamentos lineares (tendões flexores da mão), a
folhas ou membranas (tendões mioseptais). A matriz extracelular dos tendões é composta principalmente de colágeno tipo I (86-90 %), proteoglicanas
(1-5 %), elastina (2%) e outras proteínas incluindo
colágenas VI, XII e XIV (3 %), sendo a água responsável por 60-80% do peso líquido total do tendão. As células são chamadas de fibroblastos de
tendões ou tenócitos, sendo encontrados em quantidades que variam de 2 a 8% do volume total do
tendão (27). Como os tendões estão sujeitos a
movimentações repetitivas que podem induzir a
degeneração ao longo do tempo, uma predisposição a lesões é muito comum. Estas lesões não são
apenas responsáveis pelos altos custos com a saúde, mas também resultam em diminuição da qualidade do trabalho e aumento da morbidade individual (28). As lesões que afetam os tendões variam entre inflamações ou tendinites relativamente
suaves ou agudas, inflamações crônicas e
repetitivas, a uma transecção ou laceração completa. As rupturas ocorrem devido a elevadas cargas instantâneas, especialmente em `atletas de fim
de semana' com treinamento insuficiente, ou a
movimentos intensos exercidos em longo prazo.
Dor, edema e perda de função geralmente seguem
para uma ruptura. Se não reparado pela restrição
à mobilização ou cirurgia, perdas permanentes e
debilitantes da função são inevitáveis (29). Após o
aparecimento da lesão, o processo de cicatrização
nos tendões resulta na formação de uma cicatriz
fibrótica desorganizada que é distinguível por picos específicos em uma cascata de eventos celulares e bioquímicos. As propriedades estruturais,
mecânicas e organizacionais do tendão cicatrizado são inferiores ao tendão normal acarretando

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em baixo rendimento de resposta às tensões. Embora tais propriedades melhorem com o tempo,
não retornam aos níveis normais, mesmo após longos períodos (26).








Os ácidos poli-L-láctico (PLA) e poli-Lglicólico (PLG) são poliésteres biodegradáveis e
biocompatíveis, já que os produtos de degradação
destes são encontrados normalmente no plasma
sanguíneo e nos tecidos. Dependendo da combinação dos componentes podem-se elaborar materiais mais ou menos flexíveis com taxas de degradação variáveis dependendo da finalidade. Estes
materiais co-polimerizados são amplamente utilizados em bioengenharia principalmente ortopédica e odontológica, na forma de microimplantes de
fixação temporária (30). GOODSHIP et al (31)
construíram um composto de fibras de poliéster
para a reposição de tendão de Aquiles em coelhos, com resultados promissores. Embora os
biomateriais de reposição tenham mostrado bons
resultados, servindo como um molde para o crescimento celular e deposição de colágeno, ainda
não preencheram os requisitos biomecânicos do
tendão original . Para o estudo da regeneração tendínea em modelos animais, uma lesão distinta e reprodutível deve ser criada. Os dois tipos
mais comuns de modelos de transecção de tendões são os completos e os parciais. No completo
ocorre uma descontinuidade ou uma ruptura total
do tendão, e é a melhor simulação porque a ocorrência clínica desta é maior, mas o efeito das suturas, que são necessárias para reduzir a ruptura,
deve ser levado em consideração. As transecções
parciais podem ser feitas numa região mediana do
tendão ou ao longo de uma margem do tecido.
Embora sejam incomuns clinicamente, estas lesões
parciais mantêm parte das fibras intactas, excluindo a necessidade da reparação por suturas e permitem a imediata mobilização pós-cirúrgica do tendão (32, 33). Essas lacerações parciais possibilitam
ainda que se acompanhe a resposta do tecido, no
que tange à sua regeneração na presença de
biomateriais celularizados ou não.
Modelos animais têm sido utilizados para
estudos de transecções parciais, que envolvem lesões em uma porcentagem do tendão. Alguns
modelos incluem os defeitos em janela, que são a





remoção do terço central do tendão, e a transecção
da metade medial do tendão. Estes tipos de
lacerações parciais são muito utilizados em modelos animais, mas deve-se ter o cuidado de criar
métodos que permitam a reprodutibilidade das
lesões. Esse tipo de lesão tem a vantagem de não
requerer a redução do rompimento total por suturas por causa da ligação remanescente, de parte
do tendão não lacerado. No caso dos defeitos em
janela, uma transecção total é feita no centro do
tendão, mantendo fibras nas suas duas margens, o
que fornece suporte suficiente para possíveis movimentações ativas do animal estudado (28, 29, 32,
33). A busca por materiais que sejam
biocompatíveis e que possuam características semelhantes ao tecido tem sido o ponto central de
pesquisas em bioengenharia. Os poliésteres são
muitos utilizados em reparação de tecido ósseo e
podem se tornar materiais utilizados rotineiramente em cirurgias ortopédicas, incluindo a reparação
de tendões.


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Recebido em / January 18, 2006.
Aceito em / s February 22, 2006.

Estud. Biol., v. 28, n.63, p. 17-23, abr./jun. 2006